Навигация по сайтуНавигация по сайту

Потенциальные риски в случае с ребенком с тремя генетическими родителями

03 января 2017г. в 21:17 | Медицинские новости

В сентябре репродуктолог Джон Чзан (John Zhang) и команда ученых из Центра по лечению бесплодия в Нью-Йорке привлекли внимание мировой общественности, когда объявили о рождении ребенка у матери со смертельным генетическим нарушением.

Используя метод митохондриальной заместительной терапии, исследователи соединили ДНК двух женщин и одного мужчины, чтобы избежать передачи нарушения по наследству и получить здорового ребенка. Первого ребенка с тремя генетическими родителями.

Это сразу же объявили поразительным технологическим прогрессом в области экстракорпорального оплодотворения, несмотря на то, что сама операция проводилась в Мексике, так как в США подобные методы не получили одобрения.

Методика быстро набирает популярность, и даже в Великобритании местные административные органы дали свое согласие на использование терапии в стране. Данное решение позволит клиникам запрашивать разрешение на использование методики, когда появятся первые пациенты, которых, к слову, уже ожидают в следующем году.

Несмотря на все хвалебные отзывы о терапии ученые обеспокоены тем, что поврежденная митохондрия может всё-таки повлиять на здоровье ребенка, сообщает журнал NPR.

В прошлом месяце в журнале Nature были опубликованы результаты исследования, проведенного ученым Шухратом Миталиповым, главой Центра Эмбриональных Клеток и Генной Терапии (Center for Embryonic Cell and Gene Therapy) в Орегонском университете здоровья и науки. Полученные данные показали, что в 15% случаев при митохондриальной замене может произойти сбой, при котором генетические нарушения могут вернуться и, более того, сделать малыша более уязвимым к другим болезням.

Находки подтвердили опасения многих исследователей, а выводы, сделанные Миталиповым и его командой, были неоспоримыми: существует возможность потенциального конфликта между геномами пересаженной и уже имеющейся митохондрий. Более того, необходимо правильно подобрать донора: митохондрии матерей должны иметь генетические сходства, дабы избежать необратимых последствий.

«Наше исследование показывает как потенциал, так и риски генотерапии», - отметил Миталипов. Это особенно касается митохондрий, так как их геном значительно отличается от генома ядра клетки. Даже небольшие вариации между митохондриальными геномами могут иметь огромное значение.

Митохондрии – это своеобразные электростанции внутри наших клеток, и у них своя отдельная ДНК, отличная от ядерного генома.

Опасность заключается в том, что митохондрии являются чужаками внутри наших клеток. Два миллиарда лет назад они были простыми свободными бактериями, плавающими в первичном бульоне. Однажды один такой микроб соединился с другой свободной бактерией, чтобы в процессе эволюции превратиться в полноценную клетку. Затем эта бактерия превратилась в митохондрию, передав часть своих генов ядру клетки и оставив немного себе в основном для производства энергии.

На сегодняшний момент в нашем ядерном геноме насчитывается 20,000 генов, в то время как в митохондрии находится всего лишь 37. Тем не менее оба генома находятся в симбиозе: 99% белков, которые получает митохондрия, образуются в ядре.

Однако митохондрии все ещё делятся и самовоспроизводятся подобно бактериям, которыми они когда-то были. Эти постоянные репликации могут вызывать мутации в митохондриальном геноме, причем в 10, а порой в 30 раз чаще, чем в ядерном. Если слишком много митохондрий становятся дисфункциональными, страдает клетка, что вызывает серьёзные проблемы со здоровьем: генетические нарушения, бесплодность, рак, сердечные и нейродегенеративные заболевания. Именно поэтому сбой в работе митохондрии ставит под угрозу энергетическую систему всей клетки.

В случае с ребенком с тремя родителями эта проблема решалась замещением поврежденной митохондрии, однако это также повышает ставки: во время процедуры дефектная митохондрия заменяется не целиком.

Когда ядро одной матери переносят, это похоже на пересадку растения – немного первичной почвы (в данном случае митохондрий) всё ещё прикрепляется к корням. Это создает ситуацию, которая никогда не наблюдается в природе: два разных митохондриальных генома, принадлежащих двум разным женщинам, помещают в одну клетку. В большинстве случаев небольшой процент (2%) поврежденных митохондрий остается, однако даже это имеет значение.

В своем исследовании Миталипов создал зародыши, полученные от трех родителей, используя яйцеклетки 3 матерей с мутированной митохондриальной ДНК и яйцеклетки 11 здоровых матерей. Затем зародыши были изменены в эмбриональные стволовые клетки, дабы их можно было воспроизводить и изучать. В трех случаях изначальная поврежденная митохондриальная ДНК возвращалась.

«Первоначальная митохондриальная ДНК полностью завладела клеткой, - поделился Миталипов. – Это было коренное изменение. Оставался всего лишь 1% поврежденной ДНК после замещения здоровой митохондрией, однако впоследствии мутированная ДНК завладела клеткой».

Миталипов предупреждает, что подобная замена может произойти не только в эмбриональных стволовых клетках, но и в утробе матери на каком-либо этапе развития плода. Более того, Миталипов обнаружил, что некоторые митохондриальные ДНК стимулируют клетки, чтобы те более активно размножались. Это может привести к тому, что клетки, содержащие мутированную ДНК будут преобладать по мере развития плода.

Некоторые митохондриальные геномы самовоспроизводятся быстрее, чем другие, считает молекулярный биолог Патрик Офарелл из Калифорнийского университета. Ученый полагает, что исследование Миталипова достаточно впечатляющее, вместе с тем он все равно остается при своем мнении.

По мнению Офарелла, поврежденный митохондриальный геном может вести себя как супервоспроизводящийся агрессор, появляющийся в любой момент и влияющий на младенца. Он также может повлиять на потомков ребенка. «Мутированный геном может появиться когда угодно и поразить последующие поколения, - отметил ученый. – С другой стороны, подобные супер-репликаторы могут стать «героями», если являются носителями здоровой ДНК, что поможет побороть поврежденный геном».

Ядерные гены, полученные от отца, также могут повлиять на поведение митохондрии, однако мы пока не знаем как. Например, гены могут способствовать увеличению числа мутированной ДНК, или, наоборот, помочь здоровым клеткам.

Миталипов предлагает сопоставлять митохондрии матери и донора, ведь не все митохондрии похожи. Человеческие митохондрии отчасти являются клонами исходной. Тем не менее они изменились в различные клеточные линии со своими особыми характеристиками, которые называются гаплотипами.

Офарелл для сравнения приводит в пример группы крови. Вы не будете переливать кровь второй группы кому-либо с третьей. То же самое и с клеточными линиями. Несмотря на то, что он одобряет идею сопоставления гаплотипов, он предлагает пойти ещё дальше. «Лучшим решением будет выбрать здоровый доминирующий геном, дабы мутированный был полностью заменен».

На самом деле в идеале лучше искать геном-супергерой - самого быстрого репликатора, который бы заменил любой поврежденный.

Чтобы найти вышеупомянутые супер-репликаторы, Офарелл планирует сотрудничать с другими лабораториями и протестировать конкурентную способность разных гаплотипов. Ранее Офарелл и его коллеги опубликовали результаты исследовательской работы, которые показали, что совмещение схожих геномов способствует размножению здоровых клеток, в то время как несхожие геномы помогают супер-репликаторам, вызывающим негативные, а порой летальные исходы. Ученые проверили 10 крупных гаплотипов, которые имели достаточно различий и были бы полезны для исследований.

Миталипов считает, что в большинстве случаев сопоставление гаплотипов будет способствовать удачной пересадке митохондрий. Однако, предупреждает ученый, даже небольшие различия в области митохондриального генома, которая отвечает за скорость репликации, могут привести к неожиданностям. Даже в митохондриях из одного гаплотипа могут быть небольшие изменения в генах, что может вызвать конфликт.

В ходе своего исследования Миталипов сосредоточил внимание на области, отвечающей за скорость репликации. Чтобы определить гаплотип матери, необходимо провести полное секвенирование. Более того, нужно исследовать яйцеклетки донора, чтобы удостовериться в сходстве гаплотипов. На сегодняшний момент секвенирование женского митохондриального генома стоит несколько сотен долларов.

Однако различия между гаплотипами составляют лишь часть всей истории. Некоторые исследователи полагают, что ядерные гены развивались таким образом, чтобы синхронизироваться с митохондриальным гаплотипом, и когда эта связь разрывается или меняется, здоровье человека может быть под ударом.

Исследования плодовых мушек и цефалоподов показали, что, когда «партнерство» между ядром и митохондриями слишком сильно отклоняется от нормы, это может привести к бесплодию. Однако в некоторых случаях результаты исключительно положительные.

Из-за всех этих неизвестностей специальный комитет в США постановил, что митохондриальная заместительная терапия будет проводиться только в случае, если зародыш мужского пола, дабы измененная митохондриальная генеративная линия не передавалась через поколения.

Большинство ученых поддержали это решение, однако у биолога Дэмиана Доулинга из Университета Монаш в Австралии есть определенные сомнения на данный счет.

Результаты его собственного исследования плодовых мушек показали, что мужские особи могут быть более восприимчивыми к митохондриальной замене, чем женские. Так как митохондрии передаются по женской линии, естественный отбор поможет им отсеять любые мутации, чтобы их ядерные и митохондриальные гены были совместимыми. Мужские особи не так удачливы: мутации могут повлиять на них и способствовать развитию проблем с детородной функцией.

Это так называемое «материнское проклятие» - термин, введенный Найлом Геммелем из Университета Отаго в Новой Зеландии, чтобы описать биологический «багаж», который матери невольно передают младенцам мужского пола.

По мнению биолога Дэвида Рэнда, изучающего митохондриальные геномы в Брауновском университете, смена митохондрий всегда приводит к неожиданным результатам.

Именно поэтому многие ученые выражают свои опасения на фоне радости по поводу успеха испытания, проведенного в Мексике.

Ребенок с тремя родителями появился и в Китае, и ещё два вскоре ожидаются в Украине, как сообщает Nature News. Тем временем Чзан продолжает поощрять пациентов использовать терапию: «Многие люди здесь и за границей заинтересовались данной методикой», - пояснил ученый.

Дуг Уоллас, глава Центра митохондриальной и эпигеномной медицины при детской больнице в Филадельфии, считает, что необходим более систематический подход в данном вопросе, однако уже поздно накладывать какие-либо ограничения. «Всё больше и больше семей будут прибегать к использованию данной терапии, и некоторые из них будут удачливы, а некоторые - нет».

По мнению Уолласа, требуется больше исследований. Сопоставление гаплотипов – это неплохая идея, считает ученый, однако на практике это не так просто. «Самым основным ограничением будет поиск донорских яйцеклеток», - добавил Уоллас. Особенно, когда для начала придется исследовать огромное количество яйцеклеток, чтобы найти совместимую митохондриальную ДНК.

Тем не менее женщины, стремящиеся зачать ребенка, будут готовы на все. Уоллас добавил, что идея митохондриальной заместительной терапии может быть привлекательной не только для мам, боящихся передать смертельное генетическое нарушение, но и для пожилых женщин со сниженной фертильностью. «Проблема в том, что нет точных доказательств эффективности», - пояснил ученый. Однако если данная терапия получит распространение, то она сможет изменить ДНК десятки тысяч детей.

Это значительно повлияет на будущее всего человечества, однако, по мнению Уолласа, мы до конца не понимаем все возможные последствия.

«Это удивительная возможность, - сделал вывод ученый, – но мы до сих пор не знаем, что будет дальше».

Похожие статьи

Вперед Назад

Комментарии

Комментарии отсутствуют

Выберите себе хорошего специалиста!

Понравилось? Поделитесь с друзьями или разместите у себя: