Еще в начале XX века Пауль Эрлих - основоположник иммунологии - выдвинул следующий тезис: в организме непрерывно возникают очаги рака, однако, как правило, иммунным клеткам удается эти очаги уничтожить. Чем больше человек узнает о раке, тем яснее становится: Пауль Эрлих действительно был прав. Защитные силы организма постоянно борются с мутировавшими клетками, а если промахи и случаются, то они не влекут за собой серьезных последствий. Однако иной раз иммунная система выходит из строя и становится неспособной предотвращать подобные угрозы, причины чего до сих пор до конца не изучены.

В организме человека природой заложены пути и средства уничтожения раковых клеток. Исходя из этого положения, еще Пауль Эрлих пытался разработать прививку от рака, которая должна была бы функционировать как прививка от вирусных заболеваний. Так, ученый делал мышам инъекцию с ослабленными опухолевыми клетками в надежде, что у животных начнут вырабатываться антитела и у них появится иммунитет к раковым заболеваниям. Однако все его попытки не увенчались успехом: Эрлиху не удалось наблюдать защитное действие против рака, и ему пришлось бросить идею разработки естественной защиты организма от опухолей.

Уже к этому времени множество экспертов пришли к выводу, что иммунная система не способна победить рак самостоятельно. Тогда вместо использования иммунной системы в борьбе с раком Пауль Эрлих решил сконцентрироваться на иной стратегии лечения - химиотерапии. Так, сто лет спустя она является одним из важнейших столпов в лечении рака, наряду с операциями и облучением.

Дорога в будущее

С начала второго тысячелетия появились новые иммунологические альтернативы традиционных стратегий борьбы с болезнью: возникли новые подходы в иммунотерапии, направленные на стимулирование собственных защитных механизмов организма против рака. В 2013 г. научный журнал "Science" признал этот принцип лечения «научным прорывом года». Немецкий врач, исследователь раковых заболеваний и лауреат Нобелевской премии Харальд цур Хаузен заявляет о «стратегии, которая приведет нас в будущее». Основанием этому послужили результаты нескольких различных исследований, в которых испытуемые с раком избавились от заболевания после того, как подверглись терапии с применением генетически модифицированных иммунных клеток или терапии антителами. Выздоровление похоже на чудо, так как опухоли пациентов причислялись к неизлечимым, то есть их дни были буквально сочтены.

В ретроспективе удивительно то, что раньше иммунотерапии не сопутствовал успех. После предположения Пауля Эрлиха еще в 1950-х гг. было доказано, что защитные силы организма все же реагируют на мутировавшие клетки. Несмотря на это, ученые все же не выяснили, почему у больных раком иммунные клетки не способны самостоятельно победить заболевание и, более того, включают своеобразный ручной тормоз. Для этого у ученых не хватало идей, как можно стимулировать иммунную систему и осуществлять над ней контроль.

Согласно Юргену Крауссу (Jürgen Krauß), главврачу секции клинической иммунотерапии в Национальном центре онкологических заболеваний в Гейдельберге, Германия, разработки были такими долгими отнюдь не из-за сложности вещества, с которым медицинским работникам пришлось еще побороться. Сначала «просто не хватало связей». К этому можно причислить, например, совершенное в 1990-х гг. открытие, что можно усилить иммунную реакцию Т-лимфоцитов после внедрения антител. Антитела являются классическими составляющими иммунной системы, соединяющимися с чужеродными белками, чтобы предотвратить заражение возбудителями заболеваний.

Фрагмент телепередачи «Чудо техники» об иммунотерапии против рака и других методах лечения

Еще в 1897 г. Пауль Эрлих описал антитела как «боковую цепь», расположенную на поверхности иммунных клеток и распознающую чужеродные вещества. Если это происходит, то клетки отправляют множество таких растворимых боковых цепей на поиск и обнаружение возбудителей заболеваний, по мнению Эрлиха. Ученый был прав, но в то время с ним не были согласны многие его коллеги. В настоящий момент этот тип клеток называется В-клетками. Антитела, выпускаемые этими иммунными клетками, соединяются с чужеродными антигенами и маркируют их, чтобы уже другие клетки иммунной системы, а именно Т-лимфоциты, смогли их распознать и уничтожить. «На протяжении долгого времени разделы иммунологии о В-клетках и Т-лимфоцитах считались отдельными сторонами одной медали. Банальным открытием стало то, что антитела способны соединяться прямо с Т-лимфоцитами и тем самым активировать их», - утверждает Юрген Краусс.

«… в будущем врачи смогут разрабатывать индивидуальное лечение для каждого пациента», - Юрген Краусс

На основе этого открытия были созданы так называемые ингибиторы иммунных контрольных точек. Они являются произведенными с помощью методов генной инженерии терапевтическими антителами, которые, согласно ученому из Гейдельберга, являются одним из «многообещающих подходов к лечению» в иммунотерапии. Ингибиторы образуют связь с определенным рецептором на поверхности Т-лимфоцитов и тем самым блокируют их «выключение». Это такой защитный механизм, который способен останавливать атаки иммунной системы, нападающей на здоровые клетки из-за каких-либо сбоев, по требованию. К сожалению, именно это выключение оказывается слабым местом в борьбе организма с раком: многие опухолевые клетки способны запускать этот механизм ввиду наличия особых молекул в их мембране. Из-за этого атакующие Т-лимфоциты становятся бесполезными с точки зрения лечения, отступают и порой самоуничтожаются, что позволяет опухоли беспрепятственно расти.

Блокирование выключения иммунных клеток

Ингибиторы контрольных точек - блокаторы выключателей иммунной системы - уже сегодня «прочно укрепились в сфере лечения определенных раковых заболеваний в медицинских учреждениях», - объясняет Юрген Краусс. Это касается, например, разрешенного с 2011 г. лекарственного средства ипилимумаб, которым врачи сравнительно успешно лечат меланому - в особенности агрессивную форму рака кожи. В научных кругах все чаще и чаще говорят о возможном выздоровлении и излечении рака навсегда.

Это также свидетельствует о том, что терапия все же не испробована большинством. Уже некоторое время исследователи пытаются найти причины, чтобы искать другие антитела, которые бы обладали похожим действием. Тем временем уже существует целый ряд медикаментов, которые с 2015 г. допущены для лечения меланомы, такие как, например, пембролизумаб или ниволумаб, или которые уже были протестированы в ходе клинических испытания и на других видах рака.

Ученые также планируют разработать терапевтические антитела, которые бы могли не только осуществлять блокаду Т-лимфоцитов, но и образовывать связь с антигенами раковых клеток. Антигены рака являются результатом многочисленных генетических изменений, которые прокладывают путь превращения здоровых клеток в мутировавшие.

В любом случае аутоантителам намного сложнее их вычислить, нежели антигены настоящих возбудителей заболеваний. Именно поэтому созданные в лаборатории антитела должны быть намного эффективнее в этом плане: они должны прикрепляться к раковым клеткам в бо́льшем количестве, что позволит клеткам иммунной системы распознавать опухолевые клетки  и уничтожать их. В другом подходе лечения применяются антитела с токсинами, которые самостоятельно справляются с клетками опухоли. Такие медикаменты стали первопроходцами прицельной иммунотерапии, первые из которых были допущены к применению еще в начале века.

Новые прицельные медикаменты

Юрген Краусс верит, что с помощью всех этих действующих веществ в будущем врачи смогут разрабатывать индивидуальное лечение для каждого пациента. Ученый уверен, что терапевтические антитела смогут в обозримом будущем вытеснить классическую химиотерапию при лечении определенных типов рака, таких как рак легкого, почки или меланома. Это произойдет тогда, когда мы узнаем, каким образом те или иные вещества изменяют микроокружающую среду опухоли. «В идеале будут найдены предсказатели, которые помогут заранее установить, подействует ли на пациента терапия А, В или С или нет», - утверждает Юрген Краусс.

Однако стоит отметить, что применение терапевтических антител будет успешным только тогда, когда в организме начнут спонтанно формироваться клетки иммунной системы для борьбы с раком. Как предполагал еще Пауль Эрлих, они делают это в большинстве случаев, но все же не всегда. У 40-80% больных вырабатываются специфичные Т-лимфоциты, называемые Т-киллерами или цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые направлены на уничтожение поврежденных раком клеток. Когда запускается реакция иммунной системы, ее сила варьируется от пациента к пациенту. Истинные причины такого эффекта до сих пор до конца не известны.

Другой подход к иммунотерапии, показавший колоссальную эффективность в ходе клинических испытаний, пока находится под сомнением, так как его эффективность является делом случая. Он не предполагает какого-либо специфичного ответа иммунной системы, направленного на уничтожение раковых клеток. Так, в рамках данного метода лечения врачи извлекают пробы Т-лимфоцитов у больного, модифицируют их с помощью технологий генной инженерии и оснащают их так называемыми химерными антигенными рецепторами (CAR), которые способны образовывать связь с определенными белками опухолевых клеток. Оснащенные данными рецепторами, Т-лимфоциты легко находят клетки рака и уничтожают их.

«…стратегия, которая приведет нас в будущее», - Харальд цур Хаузен

Одним из первых исследователей, применивших культивированные индивидуально для каждого пациента CAR -Т-лимфоциты, стал Карл Джун (Carl June) - иммунолог из Медицинской школы им. Перельмана при Университете Пенсильвании, США. В 2011 г. он и его коллеги опубликовали результаты первого клинического применения CAR -Т-лимфоцитов, в ходе которого 2 из 3 испытуемых с лейкемией на последней стадии полностью избавились от рака после прохождения лечения. С того момента этот метод стал одной из самых известных историй успеха в иммунотерапии, однако также одной из самых темных.

Дело в том, что, с одной стороны, исследовательские группы наблюдали дальнейшие многочисленные истории удивительного исцеления, но, с другой стороны, из-за измененных иммунных клеток люди умирают. «CAR -Т-лимфоциты чрезвычайно эффективны, но это одновременно является и проблемой», - сообщает Юрген Краусс, также планирующий провести исследование по лечению с помощью этих клеток в своей лаборатории в Гейдельберге. Один такой внедренный лимфоцит способен уничтожить до 100.000 раковых клеток; именно поэтому Карл Джун называет их «серийными убийцами». После этого модифицированные лимфоциты продолжают репродуцироваться в организме человека; опасно это становится в том случае, если модифицированные машины для убийства начинают атаковать и другие клетки, кроме опухолевых, или образуют так называемую гиперцитокинемию - опасный для жизни сбой в функционировании иммунной системы. Т-лимфоциты беспрепятственно выбрасывают огромное количество нейромедиаторов, что приводит к массивному образованию очагов воспаления по всему организму. В ноябре 2016 г. в ходе клинического исследования CAR -Т-лимфоцитов биотехнической фирмой Карла Джуна погибло два пациента после того, как в июле того же года погибло трое других испытуемых. Такие случаи уже случались ранее.

В то же время есть производящие сильное впечатление сообщения о достижении успехов. Например, в конце декабря 2016 г. на ежегодной конференции Американского общества гематологии онкологи из детской больницы в Филадельфии, США, сделали заявление: в 2016 г. команда провела международное клиническое исследование с участием 50 детей с раком крови, которым не помог ни один традиционный метод лечения. Испытуемым ввели CAR -Т-лимфоциты. В течение 1-3 месяцев после прохождения лечения у 41 испытуемого наблюдалась полная ремиссия. Это значит, что они полностью освободились от клеток лейкемии. Гиперцитокинемия была под контролем врачей, так как они следовали четкому, заранее подготовленному протоколу. Шведская фармацевтическая корпорация Novartis, ставшая спонсором данного исследования, в 2017 г. планирует подать прошение о допуске терапии CAR -Т-лимфоцитами к широкому использованию, если ей удастся снова добиться таких положительных результатов.

Новый толчок в развитии иммунотерапия получила после освоения технологии CRISPR/Cas9. С помощью этих «генетических ножниц» можно намного проще изменять ДНК, нежели с помощью традиционных методов. Данная техника позволяет значительно проще и быстрее изменять также и клетки иммунной системы. Первая попытка была сделана учеными под руководством Лу Ю (Lu You) из Сычуаньского университета в г. Чэнду, Китай, в октябре 2016 г. на пациенте с агрессивной формой рака легкого после того, как все традиционные методы лечения не увенчались успехом. Исследователи взяли у испытуемого пробы иммунных клеток и с помощью технологии CRISPR/Cas9 деактивировали у него особый ген, выполняющий роль своеобразного тормоза при борьбе с раком. Затем иммунные клетки ввели обратно в кровь пациента. По словам врачей, лечение протекает без происшествий, а дальнейшие детали пока не разглашают с целью защиты пациента. В ходе первого эксперимента ученые  пытаются установить возможные побочные эффекты от терапии, поэтому сначала за пациентом ведется непрерывное наблюдение в течение полугода перед тем, как проводить дальнейшие тесты.

Карл Джун в сотрудничестве с онкологами из детской больницы в Филадельфии также подготавливает клиническое исследование, в котором будут использоваться Т-лимфоциты, модифицированные с помощью технологии CRISPR/Cas9. Опыты уже были одобрены и начнутся в следующем месяце. Исследователи планируют изменить Т-лимфоциты таким образом, чтобы они могли выслеживать раковые клетки по определенному белку и уничтожать их. Последующая генетическая модификация должна препятствовать тому, чтобы мутировавшие клетки могли распознавать иммунные и скрываться от них. Тогда у раковых клеток не останется шансов деактивировать Т-лимфоциты.

Несмотря на то, что иммунотерапия с использованием CAR-Т-лимфоцитов, модифицированных по технологии CRISPR/Cas9, все же является рискованным методом, по словам Юргена Краусса, в последние годы она используется только на тех пациентах, которым не помог ни один другой метод лечения. Пока нельзя предугадать, какая именно стратегия лечения в иммунотерапии станет основной и вытеснит остальные; есть вероятность, что в будущем будут сосуществовать множество различных методов лечения, и как пациенты, так и врачи будут обладать несколькими вариантами на выбор. В этой связи Юрген Краусс подчеркивает: «Будущее терапии рака - это персонализированное лечение каждого отдельного пациента». Поэтому к упомянутым методам лечения Краусс причисляет также «индивидуальные вакцины». Так, можно будет провести анализ мутировавших антигенов опухоли каждого отдельного пациента и на основе полученных результатов вывести вакцину, которая бы позволила иммунной системе более точно реагировать на раковые клетки. Юрген Краусс остается оптимистичным в этом вопросе и верит, что данный метод лечения помог бы при таких опухолях, при которых не помогает традиционная иммунотерапия.

Похожие статьи

• 

  Ученые из Университета штата Огайо обнаружили, что вещество апигенин способно остановить распространение раковых клеток и сделать их чувствительными к лекарственной терапии. Апигенин содержится в настоях ромашки, петрушки и сельдерея, а также во многих фруктах ...

  Апигенин – новый фронт в борьбе с раком

• 

  В 2013 году самый нашумевший прорыв в медицине связан, пожалуй, с иммунотерапией рака. Невероятные успехи этого метода лечения убедили даже заядлых скептиков. На слуху у многих истории о женщине, у которой 13 лет назад обнаружили опухоль размером с грейпфрут и ...

  Новые горизонты иммунотерапии рака

• 

  Низкая гравитация может остановить развитие рака. Об этом открытии сообщили голландские ученые. Пока речь идет лишь о клетках рака щитовидной железы, но не исключено, что гравитация, вернее ее отсутствие, влияет и на другие виды рака.   ...

  Невесомость меняет поведение раковых клеток

• 

  Почти в каждой семье есть такие болезни, как сахарный диабет, ожирение, сердечнососудистые заболевания или даже рак, которые передаются из поколения в поколение. Ученые провели исследования на лабораторных мышах, чтобы понять, как экология, питание и другие вн ...

  Как повлиять на генетические заболевания?

• 

  Докторам уже много лет известно, что количество родинок на вашем теле – один из ключевых признаков вероятности меланомы, самого опасного вида рака кожи. Но подсчитывание каждой родинки на теле пациента требует времени и редко проводится врачами скорой ...

  Наличие более 11 родинок на правой руке может сигнализировать о повышенном риске меланомы